变构一词，来自于希腊词语”Allo”，意为“其他”，这隐喻了其作为除了蛋白底物位点外的“另一个”位点的事实。相对于底物位点，针对变构位点开发分子在发现高选择性的抑制剂以及激动剂方面具有无可比拟的优势。年10月29日，诺华宣布FDA批准其BCR-ABL抑制剂Asciminib，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），商品名为Scemblix。特此和大家一边从Asciminib成功的故事中汲取营养，另一方面在此基础上谈一些我们的思考。
图为Asciminib的化学结构谈起Asciminib这个药，就要先看一下它出生的大环境。CML（慢性髓细胞白血病）最初的症状类似流感，而后发展为持续低烧，脾脏严重肿大，同时白细胞计数是正常水平的30-60倍。过去CML患者的寿命一般只有三到五年。值得庆幸的是，针对Abl1靶点ATP活性位点的药物分子imatinibGleevec?在年得到批准，CML患者现在约有84%的机率存活十年以上，而Gleevec以46亿美元的最高销售额开创了一个全新的市场。这个过程中肿瘤不是逆来顺受的，患者长期使用这种抑制剂后，肿瘤会产生TI等抗药突变，以寻求自我的再次放飞。这种发现敌人枢纽揪住大门持续打击的方式不会完全消灭肿瘤恐怖主义，只会让肿瘤产生逆反，你堵住前门，我就把门样子改了让你堵不住。因此，抗肿瘤激酶靶点竞争性抑制剂在一个位点上的持续打击长期来看并不能实现彻底治愈该疾病的方法。当然发展变构抑制剂也是一个方法。年三月，Novartis（诺华）公司报告了来自Asciminib(ABL-)的数据，Asciminib是一种针对Abl1靶点的的全新药物。Asciminib用一种完全不同于常规的结合活性位点的方法与激酶结合，它是一种变构抑制剂，其作用机制是模仿自然界中通过增加脂质链尾（肉豆蔻酸）来调控蛋白。由于其独特的作用方式，Asciminib与传统的激酶抑制剂相比具有完全不同的耐药特征，且对含有TI抗药突变的肿瘤表现出了纳摩尔级的活性。在早期的临床研究中，Asciminib作为单一药物对于许多患者（包括那些对现有激酶抑制剂产生耐药或过敏的患者）已经表现出了强大的抗肿瘤作用。然而，这仍然无法避免长期单一位点打击造成的肿瘤自我突变改造。这时候，药物创新发现的里程碑在顺理成章中出现了。以前的药物长期使用会造成抗药突变出现，因为肿瘤熟悉了药物作用的方式。变构药物的出现，为在一个靶标上利用底物抑制剂和变构抑制剂双管齐下提供了关键的武器。针对肿瘤这种“具有自我反抗意识”疾病的长期药物联用才是体现变构抑制剂真正价值。真实案例如何呢？当变构抑制剂Asciminib与活性位点抑制剂Nilotinib联用时，由于两种药物在作用机制上的互补，联合用药在肿瘤异种移植模型中彻底控制了疾病并在治疗结束后没有复发，应该说这个结果相当令人振奋。如果在临床上也能有这样好的效果，那么变构位点抑制剂和与底物位点抑制剂的联合用药将在更多肿瘤的治疗中提供长期使用直到临床治愈的前景。而且，我们有充分的理由对以Asciminib为代表的“变构/底物”抑制剂联用在临床中获得成功持乐观的态度。问既然变构药物能够已经在CML上表现出了异乎寻常的潜力，并且有望首次治愈该疾病，那么为什么我们不干脆放弃掉蛋白的底物位点呢？答第一个是制药公司建立的适应底物活性位点筛选的化合物库积重难返。“变构”一词来自于古希腊语“Allo”,意为“其他”，这表明变构分子在底物活性位点以外的其他位置起作用，那么关键问题就来了，这个“其他位置”究竟在蛋白的哪里？找到这样的位置本身就充满了挑战。活性位点一般比较容易找到，因为大家都很熟悉这类位点。但变构位点通常是隐藏的，即使有时候变构口袋在蛋白的X-ray晶体上出现了，但由于我们对这些区域的功能缺乏认识因而仍然无法发现它。此外，绝大多数成熟的药物研发流程都是针对活性位点抑制剂的，制药公司里面已经充斥着十几年来为了此类抑制剂的研发而积累的大量分子骨架——这些东西与研发变构分子背道而驰。第二个是变构药物小分子筛选的Assay设计特异性很高。高通量Assay实验中为了方便将Assay用于筛选几百万的分子，通常会对研究体系进行简化以优化结果的“信噪比”。我们会把那些看起来很麻烦又会增加结果不可控性的调控结构域从蛋白中挪走，这样虽然肯定可以简化体系，但是蛋白越来越不像一个天然环境下的真实蛋白了。而且研发蛋白的变构分子需要我们对蛋白的结构和功能关系的理解十分透彻，并且能够建立有效的筛选体系去找到这种机制的分子。这个要求要高于一般的筛选工作，在极为看重筛选效率的当前，企业对于不是马上能够找到满意分子的流程推进意愿不高。最后一个原因是，制药公司对变构药物优化的漫长耐心缺乏。底物活性位点的小分子往往在Assay筛选中表现优异，对于化学家们来说往往很难抗拒这类分子的吸引力——虽然这些分子很可能因为选择性或者体内效果较差而昙花一现。变构分子一开始可能不是很出挑，需要更多的耐心来培育，需要更多的努力把它们提升到纳摩尔级活性，而且很可能变构分子会打破大家心中神圣的Lipinsky规则。介于以上原因，很少有研发团队能够抵抗住底物位点的诱惑。问
如何才能为解决这些挑战呢？答如果大家